德爾特家族的故事
原文連結:https://www.statnews.com/2017/08/14/rare-disease-neuropathy-deater/
德爾特基金會: http://www.deaterfoundation.org
賓州OXEN TOWNSHIP – 快速瀏覽一下野餐桌就足以說明誰有基因突變,誰沒有。在他們的第75次家庭團聚開始之前聚集在這裡的一些親戚不斷煩躁不安,刷掉了擾人的蟲子。其他人似乎並不感到困擾。他們的神經受損使他們無法感受到這些微小的生物。
遺傳問題已經使至少六代Deater家族的成員受苦,使他們手指粗糙,腳受損,以及爆發性疼痛。這種突變至今仍然非常罕見,以至於他們的親屬構成了美國大多數受影響的患者;這種情況在Alvin Deater之後被稱為Deater Disease,他出生於19世紀後期,並將其傳給了他的12個孩子中的7個。
即使他們焦急地看著每一代人,也不知道症狀會在哪裡浮現,這個家庭正在反擊。幾十年來,Alvin的後代一直在進行針扎和刺激,抽血和掃描,以幫助醫生更好地理解 – 並希望改變 – 他們的遺傳命運。
事實證明,這項研究最終可以幫助世界各地的數百萬人。在Deater家族中引起這種痛苦的神經纖維損傷看起來非常類似於導致2型糖尿病患者腳部感覺喪失的損傷,或者經歷化療以使其手部無力的患者。
但首先,必須解鎖這些秘密。這不是一條容易的道路。
八十年前,費城的醫生仔細檢查了Alvin的兩個受苦兒子,Harvey 和 Russell。他們相信這些年輕人的脊椎骨中有洞,並用輻射治療。兩人都遭受嚴重的X射線燒傷,不得不進行皮膚移植。多年來,死骨碎片突然穿過燒傷的皮膚。
他們的麻木沒有改善。
在20世紀70年代中期,家庭成員做了兩輪測試,這次是在國立衛生研究院。這也未能產生答案。
現在,Alvin Deater的後代正處於另一個十字路口。
研究人員已經發現了一種可能的治療方法,正式稱為1型遺傳性感覺和自主神經病變,或HSAN1。這種療法 – 一種叫做絲氨酸的氨基酸 – 對於成年人有邊幅性的改善。從理論上講,若是在症狀出現之前開始服用,它可以改變兒童的病程。
但沒有人真正知道它是否足夠。或者是否可能存在嚴重的副作用。
在最近的家庭團聚開始時,仍然在賓州農村居住的Alvin土地上,家庭基金會的董事會成員聚集在一起討論他們的選擇。
測試青少年
董事會主席Eric Newcomer,他的症狀迫使他離開了他的電工工作,他希望受到此病影響的家庭做測試和追蹤他們的孩子。他從他自己的孩子開始。
他的女兒Alexis和Lindsey Newcomer只是青少年,但他們已經熟悉了接受醫學檢查的家庭傳統。
今年夏天兩次,這兩位在上周慶祝生日的女孩們已經到了波士頓的馬薩諸塞州總醫院,距離賓州蒙西市的家鄉有5個小時的車程,進行一系列的平衡和感官測試。
“汗水測試不舒服,但其餘的都很有趣,”現年13歲的Lindsey在第一次訪問後說道。
在第二輪測試中,神經學家Anne Louise Oaklander博士從每個女孩的小腿上取出了一個3毫米的皮膚 – 大約相當於耳釘的尺寸。
Oaklander 博士在追踪他們的15年裡與家人關係密切,對他們就像朋友和同事般說話。他們都在共同努力解決同樣的謎團。
Oaklander 博士她的團隊將會看到Alexis 和 Lindsey的皮膚樣本中的神經是否已經顯示出問題的跡象。
這將是一個里程碑:在幾十年的研究中,還沒有人確定這種疾病的最初跡象。它的症狀如此悄悄來臨,許多有突變的人甚至不知道他們帶突變,直到有一天他們無意識的燙傷,或發現自己站在雪地或熱海灘上而感覺不到溫度。
能夠在症狀出現之前就識別出疾病的跡象將是巨大的進展,這樣可以將討論從治療轉移到預防。 這就是為什麼Eric Newcomer如此堅定地在他女兒成長過程中繼續接受測試。
“我告訴他們,你們是下一階段的開拓者,”Newcomer 說。 “我希望你自願性地被針扎,刺激和抽樣。 無論是為了你還是為了我或後代,這都是我們需要找到的答案。”
一個微小的遺傳拼寫錯誤
對於Deater家族來說,上個月的團聚規模相對較小 – 約有75人參加。 像往常一樣,有些人坐在輪椅上,拿著拐杖或穿著腳架。 這裡有成堆的食物,兒童遊戲以及在附近河流盡情嬉耍的機會。
當然,有一個關於家庭尋求答案的最新消息。
六代以上的30多個家庭成員肯定有HSAN1,還有16個太年輕還不知道。其他家庭成員也可能受到影響,但他們的症狀非常微小到幾乎可以忽略它。
由家族成員資助的Deater基金會以及幾家公司的捐款,自1990年成立以來,已經為HSAN1研究捐贈了超過10萬美元。該基金會定期召集來自世界各地研究HSAN1的少數科學家。它的年度通訊發送給200名Deater後裔。
該團隊的第一個重大成功是追踪導致如此多痛苦的基因突變。在20世紀90年代後期,美國和歐洲的科學家將Deater後代的基因與突變的基因進行了比較,並將其與世界上其他一些受影響的家庭進行了比較。
這些突變略有不同,但研究人員將這個問題定位在一個錯誤的核酸上 – 一個由數十億個字母組成的單字當中的一個字母的拼寫錯誤。
拼寫錯誤使基因具有錯誤的成分,無法製造原本應該幫助神經細胞正常運作的酶。反而產生最終殺死神經細胞的一種毒素,從而導致感覺和肌肉張力喪失 – 最終會更糟。
Alvin Deater的三個兒子和他的一個曾孫也失去了雙腿,因為許多醣尿病患者遭受截肢:當神經信號丟失時,組織不能保持健康。身體需要神經才能活著;如果沒有它們,骨骼會被重新吸收,血管無法正常工作,細胞死亡,感染可能會進入。
一些家庭成員經歷了反覆的足部手術以矯正進行性骨骼畸形。在其他情況下,一旦他們的手指折疊,無用的部分被身體吸收,只留下殘根。
科學家現在可以通過在血液中尋找疾病特有的毒素來診斷HSAN1,至少在成人中是這樣。對Newcomer 氏的女孩及其表兄弟的研究將有助於確定它是否在兒童身上也能被發現。
在一種不好喝的飲料中尋找希望
大約十年前,瑞士生物化學家Thorsten Hornemann及其同事發現,用口服絲氨酸(一種正常的蛋白質構建塊)會阻止大部分殺死HSAN1患者神經的毒素生成。絲氨酸似乎也可以幫助患者產生適當的酶。
Hornemann說,由於絲氨酸是由身體製成的 – 它是製造蛋白質所需的21個構建塊之一 – 它應該是安全的,即使在相對較高的水平也是如此。
絲氨酸不是藥物;這是一種營養補充劑。
有些家庭成員討厭這種味道;其他人感覺像Eric Newcomer,他說“我情況更糟。”
他在2010年參加了為期10週的絲氨酸試驗 – 他說他相信絲氨酸有幫助。
感覺就像煙火在他腳下爆裂開的疼痛似乎不那麼頻繁了。不過,他的手指仍然粗糙,而且還需要穿腳架。他希望絲氨酸可能會減緩他的疾病進展,但是,當然,如果他沒有服用它,他也不知道他會變成什麼樣子。
“這是一個逐漸下降,所以你隨著時間的推移就弄明白了,”Newcomer說道,顯示了Deater後裔的積極性。
他是一名電工,直到手上的麻木使他處理熱機器變得危險。他進入監督職位,最近進入教學階段。 “無論發生什麼,我們 – 我的妻子和我 – 我們將會面對它,”他說。
他的女兒Lindsey是一位喜歡唱迪士尼歌曲的七年級學生,他的態度也是一樣的。當她父親感染傷口的敷料需要更換時,她覺得很嚴重。但她並沒有受到HSAN1的困擾,或者她也可能受到HSAN1的遺傳。
“我只是知道它在那裡,”她說,“我只是不會擔心它。”
Hornemann和他在Mass.Gene的同事最近完成了一項更長時間的臨床試驗,給一些Deater後裔絲氨酸和其他人服用安慰劑一年。雖然他還沒有公佈他的結果,但他說他們有一些,但並非壓倒性的 – 進步。
他說,氨基酸在小鼠體內的效果似乎比在成年人體內更好 – 儘管它仍有可能對患有Deater 疾病的兒童產生顯著影響。
一個家庭期待未來的治療
影響二十幾個親戚的遺傳性疾病也會帶來一件好事:家族的向心力。
“當你擔心孩子或你自己的未來時,只需要重新獲得鼓勵就是無價之寶,”Eric 的妹妹Tami Murphy 說。
當被問及遺傳HSAN1時,他們的母親Nancy Newcomer淚流滿面。
她說,非常地內疚。
這就是為什麼看到這麼多家庭成員參與研究對她來說如此重要。 “我一直都在祈禱,我的孩子不會受到影響,但如果有人不願意說,’好吧,試試我’,就無法實現,”她說。
雖然一些家庭成員認為絲氨酸已經幫助了他們,但科學家們說,治愈已經嚴重受損的神經是不可能的。這就是為什麼兒童比成年人更有可能受益的原因。
這就是為什麼Eric Newcomer 想要他的女兒現在開始服用絲氨酸,雖然她們沒有任何明顯的症狀。如果她們有被遺傳到這個疾病,他希望阻止疾病的進展。如果她們沒有被遺傳到這個疾病,他希望透過證明絲氨酸對青少年來說是安全的,來繼續在該領域有更進一步的研究。
上週,擔任Deater基金會主席的Newcomer 致信給那些他們的下一代可能面臨著HSAN1的風險的表兄姐妹們,並且解釋說他們都可以參與這項研究。
但Deater家族的每個人都知道絲氨酸不能治愈HSAN1。充其量,它可以避免惡化。有突變的人停止服用這種藥物的那一天,他們的身體將再次開始產生毒素。
Bob Brown,現任馬薩諸塞大學醫學院神經學主任,近40年來一直追蹤Deater 家族。他說他的真正希望是通過基因療法徹底消滅這種疾病。
“我們有興趣嘗試「消音」這個突變基因,因此它甚至不能使蛋白質產生有毒物質,”他說。
他想出了如何在實驗室中做到這一點,並很快計劃在老鼠身上嘗試。之後,他會在人體上試驗。 “我會把它描述為早期……有希望,但還在早期的階段,”他說。
Oaklander 博士同意基因編輯是Deater家族的最大希望 – 但是有可能其他人,在其他地方,最終可能最終會遇到相同的遺傳拼寫錯誤。
“理想情況下,我們希望為後代消滅這種疾病,”她說。 “但總會有後代。”